Muziejus įsikūręs trijuose sklypuose Didžiojo Vandens gatvėje, palei buvusią Dangės senvagę, kuria upė tekėjo iki XVII a. vidurio. Į pietus nuo senosios Dangės vagos XVI a. pirmojoje pusėje atsiranda pastatų ir 1540 m. čia gyvena 16 žvejų šeimų. Vėliau šiame rajone, kuris priklausė piliai, pradėta apgyvendinti pilies karius bei pilį aptarnaujantį personalą, prie Dangės kūrėsi odininkai. Dėl to priemiestis pradėtas vadinti Odų gatvele. 1589 m. jame gyveno 46 šeimos. XVII a. pirmojoje pusėje miestas apjuostas bastioninių gynybinių įtvirtinimų sistema, kartu su senamiesčiu įtrauktas ir Odų gatvelės priemiestis. XVII a. viduryje senamiesčio teritorija buvo visai užstatyta. Todėl 1667 m. pradedama užpilti senoji Dangės vaga, priemiestyje telkšoję vandens telkiniai. Užpylus senvagę, išplanuota Didžioji Vandens gatvė bei sklypai šalia jos. Priemiestis tapo neatskiriama miesto dalimi, 1692 m. jam buvo suteiktas Frydricho priemiesčio vardas. 1722 m. priemiestis prijungtas prie miesto. 

Didžiojoje Vandens gatvėje XVIII–XIX a. kūrėsi karčemos, kepyklos, alaus daryklos, parduotuvės, įvairios dirbtuvės - ji buvo viena judriausių ir tapybiškiausių buvusio priemiesčio gatvelių. Pastatas Didžiojoje Vandens g. 2 –  vienas seniausių Klaipėdos gyvenamųjų namų. Jį 1773–1774 m. pastatė pašto direktorius J. Ch. Witte. Namas Didžiojoje Vandens g. 2 – baroko stiliaus statinys. Kadangi barokui plisti Klaipėdoje nebuvo tinkamų ekonominių sąlygų, (menkai įsibėgėjusi prekyba, nesusiformavęs turtingų pirklių sluoksnis) jis tęsėsi trumpai – tik XVIII a. antrojoje pusėje ir palyginti su kitais miestais buvo kuklus. Statiniuose negausu plokštinių elementų, skulptūrų, įmantrių mūrinių frontonų (XVIII a. antrojoje pusėje Klaipėdoje nebuvo profesionalių skulptorių, lipdytojų). Klaipėdos barokui, taip pat ir muziejaus statiniui, būdingi mansardiniai stogai ir saikingos architektūrinės detalės. XIX–XX a. pirmojoje pusėje pastatas priklausė amatininkams, smulkiesiems prekybininkams.
        Pastatas Didžiojoje Vandens g. 8 statytas XVIII a. pabaigoje. 1980–1981 m. archeologinių tyrimų rūsyje metu (archeologas J. Genys) buvo aptikti ankstyviausi XVII a. pabaigos sluoksniai, nustatyta, kad pastatas kelis kartus buvo rekonstruotas, XVIII a. antrojoje pusėje įgijo dabartinį planą, XIX a. pirmojoje pusėje išmūryti rūsio skliautai. Sklypas su pastatais priklausė stambiesiems prekybininkams. Tą liudija ir pastato architektūra. Paprastai prekybininkų namuose būdavo įrengiami pusrūsiai, kuriuose sandėliuojamos prekės, mugių metu išnuomojamos atvykusiems pirkliams iš kitų miestų. Dėl to išorės laiptai į pastatą būdavo aukšti, iki XIX a. vidurio – mediniai, po 1854 m. gaisro pakeisti mūriniais. 

Trečiajame sklype XIX–XX a. pirmojoje pusėje veikė kalvė. Pastatai buvo sunaikinti Antrojo pasaulinio karo metu. Šiame pastatų komplekse XX a. 8-ajame dešimtmetyje buvo nutarta įrengti miesto Liaudies ūkio pasiekimų parodą. Pastatų kompleksas buvo restauruojamas ir statomas naujas korpusas pagal archit. N. ir V. Zubovų projektą. 1987 m. lapkričio 5 d. buvo atidaryta Liaudies ūkio pasiekimų paroda, tačiau ji veikė trumpą laiką. 1988 m. birželio 17 d. nutarimu pastatai buvo perduoti Mažosios Lietuvos istorijos muziejui. Iš pradžių jame veikė laikinos parodos, 1992 m. rugpjūčio 1 d. buvo atidarytos pirmosios nuolatinės priešistorės, numizmatikos, kartografijos ekspozicinės salės.